科学驿站 | 广州科学家成功获得具有移植能力的人造骨髓种子细胞

文/羊城晚报全媒体记者 李钢

广州的科研团队成功获得具有移植能力的人造骨髓种子细胞！近日，记者从中国科学院广州生物医药与健康研究院获悉，该院王金勇研究员团队研究发现，通过干细胞诱导分化产生的造血种子细胞（即人造骨髓种子细胞），移植后能够实现在野生型动物体内高嵌合率、长期、多谱系造血。该研究结果给人造骨髓种子细胞代替传统骨髓移植细胞来源带来希望，结合万能干细胞和基因编辑技术，可以展望将来建立人造骨髓干细胞库，供应众多患者现货式治疗，具有重要的公共健康意义。

众所周知，骨髓移植/造血干细胞移植被用来治疗多种恶性血液肿瘤和地中海贫血症等血液单基因遗传病。然而，骨髓移植/造血干细胞移植的细胞来源主要是配型成功的血缘（HLA全相合或者单倍型相合）或非血缘（中华骨髓库，配型概率只有十万分之一到二十万分之一）供者的骨髓、外周血或者脐带血，来源限制条件多，数量有限，且成本高昂。接受异体骨髓移植的患者常常会伴有免疫排斥反应的发生，影响生存质量。

多能干细胞（包括天然的人胚胎干细胞和诱导型多能干细胞等）是一种可以长期培养扩增，能分化成所有人体细胞类型的干细胞。结合基因编辑技术，理论上可以实现诱导干细胞分化获得人造骨髓种子细胞，从而让众多患者摆脱寻找供者骨髓的困境。

衡量人造骨髓是否有用，首先需要在免疫系统完备的动物体内移植成功。

王金勇研究团队和广州医科大学的张梦云研究团队经过多年的不懈努力，近期在人造骨髓种子细胞领域取得了重要进展，于2023年2月16日在国际干细胞学会会刊Stem Cell Reports上发表了研究论文，首次提出通过干细胞基因编辑手段操纵Runx1、Hoxa9和Hoxa10三个重要造血调控基因的组合表达，成功获得具有移植能力的人造骨髓种子细胞。

这些人造骨髓种子细胞在宿主免疫系统竞争的前提下，成功植入动物体内并稳定维持长达6个月以上（相当于人的年限20年以上），分化输出各种白细胞和淋巴细胞。多批次独立移植实验没有发现致瘤现象，人造骨髓种子细胞的安全性得到初步证实。

研究首先通过同源重组的方法构建了可诱导表达转录因子Runx1、Hoxa9和Hoxa10组合的胚胎干细胞系，并基于“体外再生种子细胞，体内发育成熟”的两步法策略，将体外分化产生的造血种子细胞移植到经过预处理的野生型小鼠体内。

结果显示，移植的造血种子细胞在受体鼠的外周血、骨髓、脾脏等多个组织器官中可长期输出完整的单核髓系、B细胞谱系和T细胞谱系等细胞类型。单细胞测序聚类结果进一步显示移植后受体鼠的外周血中再生的髓系细胞、B细胞和T细胞与天然发育来源的细胞群具有相似的转录谱特征。为了解析iHPCs长期植入的细胞学机制，团队进一步在受体鼠的骨髓中检测到干细胞来源的髓系祖细胞和淋系祖细胞。二次移植实验证实这些再生的祖细胞具有长期再生多种血液谱系细胞的能力。

王金勇告诉羊城晚报记者，目前这一技术现阶段只是在小鼠动物模型上提供了原理性的数据。未来的工作需要获得能够在较长时间内保持高水平血细胞产生的分人类PSC（多能干细胞）来源的HSPCs（造血干/祖细胞），那时候就可以通过临床试验来验证是不是可以替代骨髓移植。不过，这个技术的成熟度还处于原理性验证成功阶段，下一步还需要测试人类PSC分化为造血种子和移植后长期多谱系供血的能力。

原文链接：
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(23)00012-7